Medicijnpeptide

Geneesmiddelpeptiden zijn een klasse verbindingen die zijn samengesteld uit aminozuren die zijn verbonden door peptidebindingen, doorgaans bestaande uit 2 tot 50 aminozuren, ontwikkeld voor gebruik als therapeutische geneesmiddelen. Ze vallen tussen traditionele chemische medicijnen met kleine moleculen (molecuulgewicht).<500 Da) and large molecule biological drugs (such as antibodies, molecular weight>10.000 Da), en vormen een belangrijke categorie medicijnen.
 

Kernfuncties en voordelen:
1. Hoge specificiteit en potentie: Peptidegeneesmiddelen kunnen selectief binden aan doelwitten (zoals receptoren en enzymen) zoals natuurlijke liganden (zoals hormonen en cytokines), dus ze hebben meestal sterke therapeutische effecten en relatief kleine bijwerkingen.
2. Goede veiligheid: Peptiden worden uiteindelijk in het lichaam gemetaboliseerd tot aminozuren, meestal zonder opgebouwde toxiciteit, en de metabolieten zijn onschadelijk.
3. Diverse ontwerpen: Door aminozuursequenties te rangschikken en te combineren, kunnen peptiden met specifieke ruimtelijke structuren en functies worden ontworpen om zich te richten op 'niet-medicamenteuze' doelen waarop traditionele kleine moleculen moeilijk kunnen inwerken.
 

Belangrijkste uitdagingen:
1. Moeilijkheden bij orale toediening: Het wordt gemakkelijk afgebroken door enzymen in het maagdarmkanaal en wordt moeilijk door de darmwand geabsorbeerd.
2. Slechte plasmastabiliteit: wordt gemakkelijk gehydrolyseerd door proteasen in het bloed, wat resulteert in een korte halfwaardetijd.
3. Lage membraanpermeabiliteit: Het is meestal moeilijk om het celmembraan te penetreren, dus het werkt vooral in op doelen op het celoppervlak (zoals GPCR's, ionkanalen).
Om deze uitdagingen het hoofd te bieden, maakt de ontwikkeling van geneesmiddelen vaak gebruik van strategieën zoals chemische modificaties (zoals PEGylatie, modificatie van de vetzuurketen, cyclisatie, introductie van D-aminozuren), nieuwe systemen voor de toediening van geneesmiddelen (zoals injecties, inhalatoren, transdermale pleisters) en de ontwikkeling van peptide-gekoppelde geneesmiddelen.
 

Hoofdcategorieën en voorbeelden van medicijnpeptiden
Enkele zwaargewicht of representatieve medicijnpeptiden, ingedeeld naar therapeutisch gebied:
1. Veld stofwisselingsziekten
Een van de meest succesvolle gebieden van peptidegeneesmiddelen.
·Glucagon-achtige peptide-1-receptoragonist:
·Liraglutide,semaglutidedulaglutide: dit zijn GLP-1-analogen die GLP-1-receptoren activeren om de insulinesecretie te bevorderen, de glucagonsecretie te remmen, de maaglediging te vertragen en de eetlust te verminderen op een glucoseconcentratie-afhankelijke manier. Het wordt gebruikt voor de behandeling van diabetes type 2 en obesitas. Simeglutide (handelsnaam Wegovy/Ozempic) is momenteel een van de meest gewaardeerde medicijnen.

Semaglutide is een langwerkende, selectieve, competitieve GLP-1R-agonist die de bloed-hersenbarrière kan doordringen. Semaglutide activeert GLP-1R om de insulinesecretie te bevorderen, de maaglediging en de eetlust te remmen, terwijl autofagie wordt versterkt en oxidatieve stress en apoptose worden geremd. Semaglutide reguleert ook de mitochondriale functie en het lipidenmetabolisme (zoals het verminderen van de novo vetproductie in de lever). Semaglutide heeft activiteiten zoals het verlagen van de bloedsuikerspiegel, gewichtsverlies, neuroprotectie (zoals het verbeteren van de motorische functie in modellen van de ziekte van Parkinson, het verminderen van de aggregatie van alfa-synucleïne) en het verbeteren van hepatische steatose. Semaglutide kan worden gebruikt bij het onderzoek naar neurodegeneratieve ziekten en leverziekten, zoals

diabetes type 2, obesitas, de ziekte van Parkinson, metabolismegerelateerde leververvetting (MASLD) en kanker.

In vitro onderzoek
1. Anti-A 25-35 letselexperiment: Semaglutide (1-100 nM; 24 uur) verhoogde de overlevingskans van SH-SY5Y-cellen aanzienlijk, verhoogde de expressie van autofagie-gerelateerde eiwitten zoals LC3II, Atg7, Beclin-1 en P62, remde Bax en reguleerde Bcl-2, versterkte autofagie, remde apoptose en beschermde zenuwcellen.
2. Oraal plaveiselcelcarcinoom (OSCC) celexperiment: Semaglutide (5-40 μM; 48 uur) remt op dosisafhankelijke wijze de proliferatie, migratie en invasie van Cal27- en HSC4-cellen, reguleert E--cadherine en downreguleert Vimentine, activeert de P38 MAPK-signaleringsroute (verhoogde p-P38-expressie) en induceert apoptose.
 

In vivo onderzoek
Bij het uitvoeren van dierproeven kan gekozen worden voor subcutane of intraperitoneale injectie.
Getransplanteerd tumormodel van oraal plaveiselcelcarcinoom (OSCC)
Semaglutide (3 μmol / kg; subcutane injectie; 3 keer per week; 3 weken) remde significant de groei van het tumorvolume in een xenotransplantaatmodel van een naakte muis oraal plaveiselcelcarcinoom (OSCC), gedownreguleerde proliferatiemarkers Ki67 en PCNA, opgereguleerd pro-apoptotisch eiwit Bax en gedownreguleerd anti-apoptotisch eiwit Bcl xL, en induceerde tumorcelapoptose door activering van de P38 MAPK-pad.
Chronisch MPTP-geïnduceerd ziektemodel van Parkinson
Semaglutide (25 nmol/kg; intraperitoneale injectie; eens per 2 dagen; 30 dagen) verbeterde het chronische MPTP-geïnduceerde model van de ziekte van Parkinson en de motorische disfunctie ervan bij muizen, verhoogde het aantal tyrosine (TH) positieve neuronen in de substantia nigra, verminderde de aggregatie van alfa-synucleïne en gliale celactivatie, en verlaagde het niveau van oxidatieve stressmarker 4-HNE.
Model met metabole disfunctie geassocieerde leververvetting (MASLD).
Semaglutide (25 μg/kg/week+100 μg/kg/week; subcutane injectie; eenmaal per week; in het metabole dysfunctie-geassocieerde leververvettingsmodel (MASLD) van muizen na 11 weken waren het gewicht, de bloedglucose en serumleverenzymen (ALT, AST, AP) verminderd, de afzetting van triglyceriden in de lever verminderd, hepatische steatose en ballonophoping in de hepatocyten waren verbeterd, en de novo adipogene markers Acaca en Scd1 werden gedownreguleerd.
·Insuline en zijn analogen:
· Insuline aspart, insuline detec en insuline tegu: modificeren natuurlijke insuline door middel van genetische manipulatie, veranderen de aanvangstijd en duur van de werking en zorgen voor een flexibelere en stabielere bloedglucoseregulatie voor diabetespatiënten.

2. Op het gebied van tumorbehandeling
·Peptidereceptorradionuclidentherapie:
·Lutetium-177 DOTATATE: Gebruikt voor de behandeling van neuro-endocriene tumoren van het maagdarmkanaal en de pancreas die positief zijn voor somatostatinereceptoren. Peptiden (DOTATATE) dienen als een ‘navigatiesysteem’ dat zich richt op tumorcellen en dragen radioactieve isotopen (lutetium 177) als ‘kernkoppen’ om cellen te doden.
·Cytotoxische conjugaatpeptiden:
·Miqin-peptide: een celwandpeptide ingekapseld in liposomen, gebruikt voor de behandeling van niet-gemetastaseerd osteosarcoom, dat macrofagen kan activeren om de tumor aan te vallen.
·Gerichte therapeutische peptiden:
·Kaffizomib: een proteasoomremmer (gemodificeerd tetrapeptidylketon) die wordt gebruikt voor de behandeling van multipel myeloom.
3. Veld hart- en vaatziekten
· Hersennatriuretisch peptide-analoog: Nasilide: recombinant menselijk B--type natriuretisch peptide, gebruikt voor de intraveneuze behandeling van acuut gedecompenseerd hartfalen, kan de bloedvaten verwijden, het plassen bevorderen en de hartbelasting verminderen.
·Antistollingspeptide: Bivalirudine: een directe trombineremmer (20 aminozuren) die wordt gebruikt voor antistolling bij percutane coronaire interventietherapie.
4. Antibacterieel veld
·Antimicrobiële peptiden of peptide-antibiotica:
·Daptomycine: een cyclisch peptide-antibioticum dat Gram-positieve bacteriën doodt, waaronder methicilline-resistente Staphylococcus aureus, door het membraanpotentieel van bacteriële cellen te verstoren.
·Polymyxine B/E: een peptide-antibioticum dat een van de 'laatste verdedigingslinie' is voor de behandeling van infecties veroorzaakt door multiresistente gramnegatieve bacteriën, zoals Acinetobacter baumannii en Pseudomonas aeruginosa.
5. Endocriene en reproductieve velden
·Gonadotropine-afgevende hormoonanalogen:
·Leuproreline en Gosereline: GnRH-agonisten. Langdurig gebruik kan de afscheiding van hypofyse-gonadotrofine remmen, dat wordt gebruikt voor de behandeling van prostaatkanker, borstkanker, endometriose en centrale vroegtijdige puberteit.
· Somatostatine-analogen:
·Octreotide en Lantreotide: gebruikt om de symptomen van acromegalie onder controle te houden en syndromen te behandelen die verband houden met gastro-intestinale, pancreas-, neuro-endocriene tumoren (zoals carcinoïdsyndroom).
6. Op het gebied van skeletziekten
· Bijschildklierhormoonanalogen:
·Teriparatide en Abalotide: zijn fragmenten van PTH of verwante peptiden die de botvorming kunnen bevorderen en worden gebruikt om ernstige osteoporose te behandelen.
7. Diagnostische reagentia
·Radioactief gelabelde peptiden:
·Gallium-68 DOTATATE/DOTATOC: Gebruikt voor beeldvorming met positronemissietomografie en lokalisatiediagnostiek van neuro-endocriene tumoren die somatostatinereceptoren tot expressie brengen.

Geneesmiddelpeptiden zijn een onmisbaar onderdeel geworden van de moderne geneesmiddelenontwikkeling vanwege hun hoge selectiviteit, werkzaamheid en goede veiligheid. Met de snelle ontwikkeling van technologieën zoals orale peptiden, peptide-gekoppelde medicijnen, bifunctionele/multifunctionele peptiden en peptideontwerp op basis van computers en AI, zullen de toepassingsmogelijkheden van medicijnpeptiden nog breder zijn. Ze groeien van de ‘middenweg’ tussen geneesmiddelen met kleine moleculen en biomacromoleculen naar een reguliere geneesmiddelencategorie die zich nauwkeurig kan richten op hardnekkige ziekten en die unieke therapeutische voordelen heeft.