AEEA-AEAEA-sollicitatievooruitzichten

De terminale carboxylgroep van het molecuul maakt het zwak zuur (pKa ≈ 3,2) en ioniseert volledig tot carboxylaationen (- COO ⁻) bij fysiologische pH (7,4). Deze eigenschap kan worden gebruikt om pH-afhankelijke ADC-afgiftemechanismen te ontwerpen, vooral in de micro-omgeving van tumoren en het richten op intracellulaire zure organellen, wat veelbelovende vooruitzichten oplevert.
Het principe van pH-afhankelijke afgifte: De pH-waarden van de micro-omgeving van de tumor (pH 6,5-7,0) en lysosomen (pH 4,5-5,0) zijn aanzienlijk lager dan die van normale weefsels (pH 7,4). Door gebruik te maken van de onstabiele eigenschappen van bepaalde chemische bindingen onder zure omstandigheden, zoals hydrazonbindingen, aldehydebindingen en vinyletherbindingen, kan gerichte afgifte worden bereikt. De carboxylaatgroep in dit molecuul kan dienen als onderdeel van een "pH-gevoelige schakelaar": door bijvoorbeeld een carboxylgroep te verbinden met een aminobevattend molecuul via een pH-gevoelige binding (zoals cis-aconitine), kan deze binding onder zure omstandigheden worden gehydrolyseerd om medicijnen vrij te geven. Als alternatief kunnen carboxylgroepen coördinatiecomplexen vormen met metaalionen, die dissociëren onder zure omstandigheden.
Specifieke ontwerpstrategie: ① Hydrazone-carboxyl synergetisch systeem: De carboxylgroep van het molecuul wordt geactiveerd en gereageerd met een ketonbevattend medicijn (zoals doxorubicine) om een ​​hydrazonbinding te vormen. De halfwaardetijd van de hydrolyse van de hydrazonbinding is ongeveer 1 uur bij pH 5,0, terwijl deze stabiel is bij pH 7,4. De etherbinding in de linker verbetert de hydrofiliciteit, waardoor de hydrazonbinding volledig wordt blootgesteld aan zure omgevingen. ② Metaalchelatiezuurhydrolysestrategie: Door gebruik te maken van het coördinatievermogen van carboxylgroepen met Fe ³ ⁺ of Zn ² ⁺ wordt een metaalpolyfenolcoördinatienetwerk geconstrueerd. Onder zure omstandigheden wordt de coördinatiebinding verbroken, waardoor het ingekapselde medicijn vrijkomt. ③ PH-responsieve zelfeliminatie: Verbind de aminogroep van het molecuul met het PABC-medicijn, maar de amino-esterbinding van PABC is stabiel onder zure omstandigheden, dus de strategie vereist de introductie van extra pH-gevoelige groepen (zoals dimethylmaleïnezuuranhydride). Uit in vitro afgifte-experimenten bleek dat de afgiftesnelheid binnen 24 uur 85% kon bereiken bij pH 5,0, en lager was dan 10% bij pH 7,4. Deze pH-afhankelijke afgifte is bijzonder geschikt voor lysosomaal gerichte ADC en interstitiële tumorgeneesmiddelafgifte, wat de tumorselectiviteit verder kan verbeteren.